Împreună cu învăţătorul său, Sofronie a ajuns pe la toate mănăstirile şi călugării din vechiul Egipt, fiind, totodată, apărători ai credinţei ortodoxe împotriva ereziei noi ce tulbura viaţa Bisericii, monotelismul (adepţii acesteia susţineau că în Hristos există o singură lucrare).
Îmbolnăvindu-se de o boală gravă de ochi, Sofronie a fost vindecat de Sfinţii Chir şi Ioan. În anul 634, a fost ales patriarh al Ierusalimului. Scrisoarea de intronizare sau sinodală concentrează toată învăţătura sa hristologică. Astfel, după ce prezintă învăţătura despre Sfânta Treime şi Întrupare, Sfântul Sofronie abordează principiul fundamental al hristologiei: în Hristos se află un ipostas sau persoană şi două naturi sau firi. Sfântul nu vorbeşte despre două voinţe, însă, întrucât vorbeşte despre două lucrări, acest lucru este implicit.
Sfântul Sofronie a fost de faţă la aducerea din exilul persan a Cinstitei Cruci, pe care a fost răstignit Hristos. Tot el a scris Viaţa Sfintei Maria Egipteanca şi a alcătuit Rânduiala Sfinţirii Apei Celei Mari.
"Îndreptător credinţei şi chip blândeţilor, învăţător înfrânării te-a arătat pe tine turmei tale adevărul lucrurilor. Pentru aceasta, ai câştigat cu smerenia cele înalte, cu sărăcia cele bogate. Părinte ierarhe Sofronie, roagă pe Hristos Dumnezeu ca să mântuiască sufletele noastre!" (Troparul Sfântului Sofronie)
