În anul 1483, Nifon a fost chemat la slujirea arhierească, fiind urcat în scaunul de Mitropolit al Tesalonicului. După numai trei ani, a ajuns patriarh al Constantinopolului în locul lui Simeon, trecut la cele veşnice.
În anul 1488, sultanul Baiazid al II-lea l-a îndepărtat pe patriarh din scaun. Acesta a ajuns la Mănăstirea Sfântului Ioan Prodromul (Botezătorul), pe insula din faţa oraşului Sozopolis (Bulgaria de astăzi). Acolo, a ridicat un schit şi a petrecut până în anul 1496, când a fost chemat din nou în fruntea Patriarhiei Ecumenice. După numai doi ani, a fost din nou exilat de turci, în Adrianopol. Acolo, l-a cunoscut pe domnitorul Radu cel Mare al Ţării Româneşti (1495-1508). Radu cel Mare avea să-l aducă în anul 1504 în Ţara Românească, pentru a reorganiza Biserica. Din păcate, o relaţie nelegiuită de la Curtea Domnească a lui Radu cel Mare, între sora acestuia şi un boier moldovean căsătorit, a făcut ca Sfântul Nifon să se retragă, dezamăgit, la Mănăstirea Vatoped din Sfântul Munte Athos, apoi la Mănăstirea Dionisiu, unde a trecut la cele veşnice, pe 11 august 1508.
Ajuns domn, Neagoe Basarab a adus moaştele Sfântului Nifon în Ţara Românească, pentru a şterge greşeala domnitorului Radu. Gavriil Protul consemnează în lucrarea sa despre viaţa Sfantului Nifon: "Au dus, apoi, sicriul şi l-au pus deasupra mormântului lui Radu Vodă, rugându-se toată noaptea, împreună cu Neagoe Vodă, sfinţiei sale pentru iertarea păcatului lui Radu Vodă, care fără dreptate a lepădat pre sfântul de la sine şi l-a gonit din ţară. Şi - mare minune! - spre sfârşitul utreniei, vrând Dumnezeu să arate aievea iertarea păcatului lui Radu Vodă şi al altora care făcuseră nevoie şi scârbă sfântului, a văzut singur Neagoe Vodă descoperire ca aceasta de la Dumnezeu: s-au rupt scoabele cele de fier şi acoperământul mormântului lui Radu Vodă şi degrabă s-au desfăcut marmurile, iar dinlăuntrul s-a ivit trupul lui Radu groaznic şi întunecat, plin de puroi şi de putoare. S-a deschis şi sicriul Sfântului Nifon şi a izvorât de la sfântul izvor de apă care a spălat trupul lui Radu Vodă, arătându-l luminat (!). Apoi toate încuietorile şi pietrele singure s-au închis şi s-au arătat lui Neagoe şi a făcut mare mulţumire".
Văzând toate acestea, domnitorul a poruncit ca moaştele Sfântului Nifon să fie aşezate într-un sicriu de argint, ferecat cu aur şi pietre preţioase şi înapoiate Mănăstirii Dionisiu. În semn de multumire, monahii mănăstirii i-au dăruit lui Neagoe Basarab capul şi mâna dreaptă a Sfântului Nifon, care au fost depuse la Mănăstirea Curtea de Argeş. În anul 1949, moaştele au fost mutate la biserica "Sf. Dumitru" (Catedrala Mitropoliei Craiovei), unde se află şi astăzi.
Sfântul Nifon este primul sfânt canonizat pe pământ românesc. El a alcătuit Rugăciunea de Dezlegare care se citeşte de fiecare dată la slujba înmormântării.
